مطابق اسناد، جاستین پرکینز اولین آمریکایی است که در تاریخ به ایران پای گذاشت. در سال ۱۸۵۰ امیر کبیر به حاجی میرزا احمد خان مصلحت گذار ایران در استانبول دستور داد با جورج مارشال وزیر مختار ایالات متحده آمریکا در عثمانی درباره انعقاد قراردادی بین دو دولت وارد مذاکره شود.
این مذاکرات در ۱۹ اکتبر ۱۸۵۱ (۱۲۶۷ هجری قمری) منجر یه انعقاد عهد نامه مودت و کشتیرانی گردید. بر اساس این عهدنامه، روابط بازرگانی و کنسولی بین دو کشور و حق آزادی کشتیرانی در رودخانههای دو کشور برقرار شد. همچنین شرط دولت کاملة الوداد میان دو کشور به رسمیت شناخته شد. عهد نامه جدیدی در ۱۳ دسامبر ۱۸۵۶ (۱۲۷۳ هجری قمری) و پس از عزل امیر کبیر میان دو کشور منعقد شد. در آن زمان انگلستان مانع گسترش روابط ایران و آمریکا بود.
در سال ۱۸۷۰، ناصرالدین شاه اجازه تأسیس نخستین مرکز مسیونری مذهبی را به آمریکاییها داد به این شرط که فعالیتهای این مرکز تنها شامل ارمنیها و مسیحیان مقیم تهران شود. با اینحال این مسیونرها از سالها قبل در ارومیه نیز فعالیت های فرهنگی و مذهبی گسترده ای را پیاده کرده بودند.
تأسیس سفارتخانه
در ژوئن ۱۸۸۳ آمریکا اقدام به تأسیس کنسولگری در ایران کرد و دیپلمات ارشدی به نام ساموئل گرین بنجامین به تهران فرستاد. دولت ایران هم نخست در سال ۱۸۵۶ ميرزا ابولحسن شيرازی، و سپس در اکتبر ۱۸۸۸ (میلادی) (۱۳۰۶ هجری قمری) حاج حسینقلی خان صدرالسلطنه، فرزند میرزا آقاخان نوری را به عنوان نماینده رسمی به آمریکا فرستاد. وی به نام حاجی واشنگتن در تاریخ ایران ماندگار شدهاست.
روابط در حد سفیر بین دو کشور در سال ۱۹۴۴ برقرار شد. والاس موری (Wallace Murray) که در سالهای دهه ۲۰ میلادی دیپلمات ارشد آمریکا در ایران بود، از نخستین سفیران این کشور در ایران شد.
اولین مستشار امریکایی و اولین اخراج یک امریکایی از ایران
در سال ۱۹۱۰ و در جریان تشدید رقابتهای استعماری میان روسیه و بریتانیا، دولت وقت ایران، مورگان شوستر و ۴ مستشار آمریکایی را برای دارایی و خزانه داری کشور استخدام کرد.